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    生殖研究 Reproductive study

    不用再爭了,孩子更像爹!

    發布日期:2021-03-03    作者:昭遠制藥    

    導語:孩子自閉癥和父親精子有關,為孩子肖父再添新證據。


    近日,美國華盛頓州立大學的研究人員在《臨床表觀遺傳學》上發布了一項新研究成果,揭示了父親與自閉癥譜系障礙(ASD)兒童之間的遺傳聯系。


    雖然ASD有父本傳播和母本傳播兩種情況,但具體的遺傳分子或導致疾病的環境因素尚未可知。曾有研究顯示,父親年齡的增加與精子的表觀遺傳DNA甲基化改變有關,包括與自閉癥相關的特定基因。父系年齡相關的DNA甲基化改變已被證明會影響后代的健康和疾病易感性。因此,研究對有或無自閉癥兒童家庭中父親的精子表觀遺傳學(DNA甲基化)進行了考察,通過鑒定精子中的DNA甲基化特征,來驗證父系后代自閉癥的易感性。


    研究人員對差異性DNA甲基化區域(DMRs)進行全基因組分析(>90%),以確定有ASD兒童的父親(n=13)與沒有ASD兒童的父親(n=13)精子中的DMRs。他們通過對805個DMR基因組特征,如染色體位置、CpG密度和DMRs的長度進行了表征,鑒定出了與DMRs相關的基因,發現其與先前已知的ASD基因及其他神經生物學相關基因有關。用盲測組(n = 8-10)個體進行了驗證后,發現準確率約為90%。

    自閉癥病例與對照精子DMR分析

    與DMR相關的基因類別

    Sperm DNA methylation epimutation biomarker for paternal offspring autism susceptibility.https://doi.org/10.1186/s13148-020-00995-2


    研究結果提示我們,精子中一組高度重要的805個DMRs,有可能作為父系后代自閉癥易感性的生物標志物。由于精子DMR會影響所有后續體細胞的胚胎表觀基因組和轉錄組,因此在表觀遺傳學的潛在聯系中以及對自閉癥的潛在神經學影響中,必須考慮這種動態的發育表觀遺傳學級聯。文章通訊作者、華盛頓州立大學生物科學學院生殖生物學中心的Skinner教授指出,現在可以潛在地利用這一點來評估一個男人是否會把自閉癥傳給他的孩子。這也是朝著確定哪些因素可能促進自閉癥的方向邁出的重要一步。


    我們都知道,ASD可能遺傳自父親,也可能遺傳自母親,那誰更占主導?2016年,一項發布在《自然》(Nature)子刊 npj Genomic Medicine上的有史以來規模最大的全基因組自閉癥研究發現了來自母親與父親的新生突變之間的明顯區別。證實大多數與自閉癥相關的從頭突變來自父親,并且相關性往往隨著父親年齡的增長而增加。

    https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2016.27


    其實自閉癥只是眾多表觀遺傳中的“冰山一角”。當一個嬰兒出生時,亙古不變的話題一定是:宣布性別、數數孩子的手指和腳趾、就孩子看起來像媽媽還是像爸爸爭論一番。


    我們從父母那里繼承了多少DNA?一般會回答各繼承了50%。但這只答對了一半。毫無疑問,所有人類,無論男女,都會從父母那里繼承23對染色體,總共46條染色體。每對染色體一半來自母親,一半來自父親。其中22對常染色體,每一半配對的長度和大小大致相同。但當涉及第23對性染色體時,X和Y染色體的大小并不一樣,一條X染色體比一條Y染色體多了幾百個基因。當男孩子從母親那里繼承了一條X染色體,從父親那里繼承了一條Y時,Y染色體大約是X染色體的三分之一大小,所含的DNA明顯較少。正是這種染色體大小的差異,解釋了為什么男性51%的DNA來自母親,而只有49%來自父親。

    男性染色體,wiki


    而且需要補充說明的是,線粒體DNA完全是沿著母系傳播的,雖然只占約0.0003%。但這些證據都似乎表明,女人比男人更具遺傳優勢。但實際上,染色體尺寸和數量并不重要,從基因角度講,我們都更像父親。


    這是因為,不是所有的基因都是平等表達的,表觀遺傳學會影響DNA的實際表達方式。在許多哺乳動物中,天平似乎向父親傾斜,他們的基因往往在子宮內進行的戰爭中獲勝。2015年發布在《自然遺傳學》(Nature Genetics)上的一項研究顯示,小鼠體內數千個不同基因的表達量因來自母親或父親而不同。雖然從理論上講,父母雙方各貢獻了后代基因組的一半,但大約60%的父輩基因比母親的基因更具表現力,我們更多地利用了從父親那里繼承下來的DNA。


    在該研究中,來自美國北卡羅來納大學的基因遺傳學專家Pardo-Manuel de Villena等,選擇了3個基因不同的小鼠雜交品系,這些小鼠是在不同大陸進化的亞種的后代。通過小鼠培育出9種不同類型的雜交后代,當小鼠成年后,研究人員測量了四種不同組織中的基因表達,包括大腦中的RNA測序。然后,他們量化了基因組中每一個基因的表達有多少來自母親和父親。結果發現,基因在母親一方保持沉默,在父親一方活躍的可能性是前者的1.5倍。

    https://doi.org/10.1038/ng.3222


    研究發現,大約80%的基因擁有能影響基因表達的變異。在基因組范圍內,有數百個基因存在一種偏好父本的表達失衡,導致后代的基因表達更像父親。也就是說,哺乳動物表達了更多來自父親的遺傳變異。可見,來自父親的有害突變更有可能得以表達,當同樣有害突變分別來自母親和父親時,會產生不同的結果。


    2008年發表在PLOS ONE雜志上的一項較早研究發現了類似的結果。在大腦中,大多數印記基因來自父親時都是活躍的。

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003839


    這些表觀遺傳因素可以在你生活的許多部分發揮作用,它們不僅僅是關于眼睛顏色或是否會卷舌等怪癖。Pardo-Manuel de Villena教授指出,這些基因涉及了許多常見的復雜疾病,比如二型糖尿病、心臟病、精神分裂癥、肥胖癥和癌癥。如果在進行小鼠研究時考慮親源效應,人們就能更準確地理解致病機制,進而改善疾病的治療。


    雖然表觀遺傳機制顯然在發揮作用,但為什么父親的基因更有表現力仍不清楚。不過,研究人員還是取得了進展,許多人認為這可能始于子宮內的“戰爭”。


    胎兒在某些方面可以被看作是一種“寄生蟲”。雖然媽媽能識別寶寶那一半與自己相似的基因,但另一半來自父親的基因卻是外來者。這就是為什么懷孕的女性會免疫力低下——為了阻止自身免疫系統傷害胎兒,母親會在某種程度上降低免疫系統反應,當然這也可能使他們更易患上嚴重感冒和其他疾病。


    從進化的角度來說,父親希望自己的后代能夠生存下來,并使基因得以傳承。因此某種意義上講,父系基因會“想辦法”讓母親幫助孩子生存和生活。母系和父系起源基因之間存在生物進化沖突。


    這種遺傳沖突的一個典型例子可見于胰島素樣生長因子1(IGF蛋白)表達的斗爭。這種促進生長的IGF蛋白質,由父系基因強烈表達。而母體基因則表達一種叫做IGF2R蛋白,它主動抑制父親的IGF蛋白產生,從而抑制寶寶生長。


    在小鼠中,如果敲掉母體基因,嬰兒就會變得巨大;相反,如果敲掉了父親的基因,嬰兒就會變得很小。


    還有科學家報告說,父親甚至有能力在孩子出生之前就決定母親對孩子的注意力。胎兒攜帶的父本基因在懷孕期間會影響母親大腦,促使她或多或少地分配時間照顧孩子。來自英國卡迪夫大學的生物學教授Rosalind John懷疑,父親的基因遺傳也可能直接扭曲母親行為。


    通常,發育中的小鼠僅表達母親的Phlda2拷貝,以防止這些胎盤激素泛濫。使父親的副本沉默會有效地使基因指令的輸出減半。John的研究小組通過基因操縱小鼠胚胎,產生三種不同劑量母體表達的Phlda2的后代基因(兩個活躍的等位基因,一個活躍的等位基因(現存狀態)和功能喪失),以期發現孕期母體下丘腦和海馬體的變化。結果顯示,"父系化 "的母體暴露在最低的Phlda2劑量下,表現出增加了對幼仔的撫育,增加了自我指導行為,減少了對巢穴建設的關注。

    暴露在不同劑量Phlda2后代的母體小鼠行為發生了變化

    Maternal care boosted by paternal imprinting in mammals.https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2006599


    這提出了一種耐人尋味的可能性,即Phlda2的沉默有助于在哺乳動物進化過程中增加母性關懷。操縱媽媽的教養方式可能是父親偷偷地對孩子未來的幸福施加影響的另一種方式。


    因此,科學家認為,爸爸的基因更強大,因為男人不能像女人那樣通過生產紐帶確定自己孩子的親子關系,男人需要孩子看起來像他們,才能相信自己真的是寶寶的父親。這在直觀的進化論上是有道理的,但也有鋪天蓋地的證據表明,孩子看起來更像媽媽。


    但無論如何,來自父親母親的基因“戰爭”就像一場拔河比賽,二者作用幾乎互相抵消。在自然環境中,母親和父親都貢獻了相對正確的遺傳物質,后代才以目前的狀態繁衍出來。


    雖然表觀基因組的奧秘還沒有被揭開,但有一點是明確的:爸爸相當重要!重要到可能占主導!


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